白塞病如何治疗(白塞病的临床诊治进展)

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白塞病如何治疗(白塞病的临床诊治进展)

白塞病(BD)由土耳其医生Behet于1937年首次提出,主要见于丝绸之路地区,如中东、东亚和地中海地区国家,因此又称“丝绸之路病”。


BD是一种以血管炎为主要病理改变的慢性、多系统疾病,特征性临床表现为典型三联征,即复发性口腔溃疡、阴部溃疡及无菌性葡萄膜炎,还可累及心血管、消化及神经等系统。由于其临床表现复杂,且缺乏实验室诊断标准及组织病理学改变,故较易被误诊。本文将针对BD临床特点、诊断标准及现有治疗方案作一综述。


一、病因与发病机制

白塞病如何治疗(白塞病的临床诊治进展)-第1张图片


1. 遗传因素

BD发病机制目前尚不明确,研究较多的是人类白细胞抗原(HLA)-B51与BD的关系。有学者研究发现,与HLA-B51/B5的非携带者相比,HLA-B51/B5携带者发展为BD的风险更高。Mazzoccoli等研究发现,意大利HLA-B51携带者的BD发病率较高,德国、亚洲及以色列HLA-B52携带者的BD发病率较高,英国HLA-B57携带者的BD发病率较高。Horie等发现在亚欧大陆东部和中部地区,HLA-B51与BD发病密切相关。Ryu等的回顾性分析显示,BD患者的平均年龄为(14.29.3)岁,女性较男性更易发生生殖器溃疡(90.7% vs 75.0%,P<0.01)、周围性关节炎(67.4% vs 43.8%,P<0.01)和炎症性下腰痛(38.8% vs 23.4%,P<0.05),但男性比女性的皮肤受累更常见(90.6% vs 字母娱乐网网75.2%,P<0.05)。Mizuki等人的研究结果显示,在3044例BD患者中,包括男性1334例(43.8%),女性1710例(56.2%),中位年龄38岁;HLA-B51阳性1334例(44.5%);伴口腔溃疡占98.5%,伴皮肤病占85.5%,伴眼部疾病占42.1%,伴生殖器溃疡占69.1%,伴胃肠道疾病占29.0%。HLA-B51阳性患者有较高的眼部病变风险,较低的生殖器溃疡及胃肠道症状风险。


其他器官受累、口腔溃疡、皮肤损伤、阳性病理检查及神经系统表现等均无显著差异。亚组分析显示,HLA-B51与生殖器溃疡无关,且与男性相比,女性受HLA-B51影响,出现上述并发症的风险更高。由此,该研究学者提出HLA-B51阳性是日本BD患者出现眼部病变、生殖道溃疡及胃肠道症状的危险因素。

2. 免疫因素

有学者研究证实了微小RNA在调控T细胞功能中的重要地位,尤其是在体内炎症条件下维持T细胞功能分化的稳定性在预防自身免疫性疾病方面具有关键性作用。此外,研究显示,Toll样受体(TLR)可通过激活调控某些特定的微小RNA,进而介导BD炎症反应。目前已有研究证实部分微小RNA在调控免疫应答及免疫细胞发育过程中发挥着关键性作用,其中一些特异性微小RNA均可参与BD免疫炎症反应,且起到重要的调节作用。


2.1 微小RNA-155有学者发现,在合并活动性或非活动性葡萄膜炎的BD患者中,微小RNA-155在外周血单个核细胞和树突状细胞中的表达明显低于健康人群。表明微小RNA-155可能通过靶向作用参与BD的发病机制。Deng等研究发现在BD活动期间,患者CD4+T细胞中微小RNA-155和辅助性T细胞(Th)17的表达水平增加,应用微小RNA-155模拟物转染树突状细胞可显著抑制CD4+T细胞内Th17的表达。

2.2 微小RNA-182Liu等为研究微小RNA-182、微小RNA-27a、FoxO1和IL2RA基因多态性与中国汉族人群BD的关系,采用聚合酶链式反应限制性片段长度多态性分析方法,对BD患者和健康对照者进行微小RNA-182/rs76481776关联分析。结果显示,微小RNA-182对BD和伏格特-小柳-原田综合征的遗传易感性有影响。

2.3 微小RNA-21Choi等通过比较BD患者和健康对照者外周血单个核细胞微小RNA-21水平,发现微小RNA-21的抑制伴随着白介素(IL)-17及IL-6水平的下调。微小RNA-21对程序性细胞死亡因子4、程序性死亡受体1、IL-12p35及TLR-4的表达亦有调节作用。

2.4 微小RNA-146aZhou等研究发现,与健康对照者相比,BD患者中rs2910164C/C基因型及C等位基因纯合频率显著降低。微小RNA字母娱乐网网-146a在GG基因型中的表达分别是CC基因型和GC基因型的2.45倍和1.99倍。其他4个单核苷酸多态性与BD无相关性,也与BD的主要临床特征无相关性。在中国人群中,微小RNA-146a携带者的rs2910164与BD有较强的相关性,且在携带CC基因型的个体中,微小RNA-146a和部分促炎细胞因子的表达降低有关。

3. 感染因素

Imamura等研究发现,一种微生物热休克蛋白(HSP)和人类线粒体中的HSP有显著同源性。另外,Deniz等发现HSP来源于一种多肽,这种多肽可特定刺激BD发展过程中的T细胞反应,尤其对T细胞有明显的刺激增生作用,且动物试验显示其可诱导葡萄膜炎的发生,进而推测HSP可能是诱发BD的因素。


二、治疗

2018年,欧洲抗风湿病联盟更新了BD的管理建议,除认识到BD存在复发及缓解的过程,治疗涉及疾病活动外,还强调多发病途径的重要性,同时建议防止疾病长期损害。具体建议被分为系统及病变类型。对皮肤黏膜损伤,首选局部治疗,其次为秋水仙碱。


硫唑嘌呤、沙利度胺及环孢素A等免疫抑制剂主要针对BD伴口腔溃疡患者的治疗。对BD伴眼部疾病患者,建议采用硫唑嘌呤、环孢素A、干扰素或单克隆抗肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂等治疗方案。对初次或反复出现急性视力威胁性葡萄膜炎的患者,建议使用大剂量糖皮质激素、英夫利昔单抗或干扰素治疗。对BD伴急、慢性或难治性静脉血栓患者,建议用药与BD伴眼病类似。对动脉受累的BD患者,建议使用环磷酰胺和糖皮质激素,对难治性病例则可使用TNF拮抗剂。此外,抗凝剂的使用取决于患者的具体情况。

1. TNF拮抗剂

目前,TNF拮抗剂被用于治疗BD伴眼部疾病、神经和血管受累及难治性黏液溃疡等患者的治疗。另外,TNF拮抗剂也被作为肠型BD的新靶向治疗方案,重复治疗可取得长期缓解。有研究显示,其可改善BD皮肤症状,其机制为抑制TNF活性,降低BD疾病活动度。其优点为起效迅速,但停药后易复发,复发后重新应用仍有效;过敏反应为该药常见的不良反应。

1.1 阿达木单抗Emmi等对70例因静脉并发症而采用抗风湿药物或阿达木单抗治疗的BD患者进行回顾性分析,以评估阿达木单抗联用抗风湿药物与单用抗风湿药物治疗BD的临床疗效及皮质类固醇的保留效果。在平均25个月的随访期中,阿达木单抗联用抗风湿药物组较单用抗风湿药物组在静脉并发症方面得到更明显的改善,且阿达木单抗联用抗风湿药物组在最后一次随访时使用的皮质类固醇剂量更低。此外,阿达木单抗联用抗风湿药物组的治疗时间明显长于单用抗风湿药物组。

1.2 英夫利西单抗Fabiani等纳入107例BD患者进行回顾性分析,以比较阿达木单抗及英夫利西单抗治疗非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者的疗效。66例(61.7%)患者接受阿达木单抗治疗,41例(38.3%)患者接受英夫利西单抗治疗;与英夫利西单抗治疗的患者相比,接受阿达木单抗治疗的患者使用了更多的类固醇激素,且发生眼部疾病例数更多。Yalindag对英夫利西单抗和干扰素-2a治疗难治性BD伴葡萄膜炎的效果进行了比较,结果显示,英夫利西单抗和干扰素在控制眼内炎症方面无显著差异。虽然英夫利西单抗和阿达木单抗在治疗难治性葡萄膜炎方面均有一定效果,但阿达木单抗联合免疫抑制剂治疗四肢静脉血栓形成的效果优于应用单用免疫抑制剂。

2. 其他生物制剂

2.1 IL-6受体拮抗剂IL-6是调节炎性反应及免疫反应的细胞因子,可刺激破骨细胞活化,并刺激B细胞分化为浆细胞,进而产生相应抗体,调节Th分化。目前应用于临床的IL-6受体拮抗剂主要为托珠单抗,其是第一个人源化IL-6受体单克隆抗体,可有效阻断IL-6的生物学活性。对免疫抑制剂治疗无效的血管受累BD患者,托珠单抗可能是抗TNF药物的替代品。Ding等对7例中国某诊疗中心2014年至2018年期间接受托珠单抗治疗的严重和(或)难治性血管性BD患者的临床资料进行分析,发现所有患者均伴多发性动脉病变,包括动脉瘤5例、动脉和(或)静脉狭窄4例以及动脉和(或)静脉闭塞3例。在开始使用托珠单抗前,所有患者均服用了皮质类固醇及免疫抑制剂,且每4周在现有治疗方案中添加1次托珠单抗(一日8mg/kg)。随访19个月后,所有患者临床症状及炎症标志物均得到改善,随访期间未发现新发动脉和(或)静脉病变。结果提示,托珠单抗与免疫抑制药物及皮质类固醇联用可能对活跃的难治性BD具有一定的疗效,且耐受性良好,严重不良反应较少。Atienza-Mateo等人的一项多中心研究纳入11例BD相关性葡萄膜炎患者,对20只患眼进行观察研究,主要观察指标为眼内炎症、黄斑厚度、视力和皮质类固醇保护作用。部分患者对常规和生物免疫抑制药物均不敏感。结果显示,接受托珠单抗治疗的患者各项眼部指标得到迅速、持续改善,但对眼外表现,治疗效果仍欠佳。因此,托珠单抗可作为治疗BD的较佳选择,但为更好确定该方案的疗效及安全性,尚需进行更多大样本、长时间的研究。

2.2 乌司奴单抗乌司奴单抗是一种抗IL-12、IL-23的人源化单克隆抗体。2013年,Baerveldt等研究发现乌司奴单抗对治疗BD有效。另外,Lopalco等研究发现乌司奴单抗可快速缓解黏膜及皮肤损伤,并可诱导急性期反应物快速稳定及正常化,且治疗耐受性良好,几乎无不良反应。Mirouse等研究发现乌司奴单抗对治疗BD伴口腔溃疡有较好疗效及安全性。乌司奴单抗对BD无口腔溃疡患者的疗效还需在今后完善。

2.3 阿普斯特Hatemi等对111例BD伴口腔溃疡患者给予为期12周的阿普斯特或安慰剂对照治疗,安慰剂组患者在第12周后转用阿普斯特。该研究主要终点为患者第12周的口腔溃疡数量及再次出现继发性溃疡,包括溃疡引起的疼痛、生殖器溃疡数量、总体疾病活动及生活质量。结果显示,阿普斯特组在第12周时的口腔溃疡计数、溃疡疼痛测量和总体疾病活动评分方面明显优于安慰剂组。阿普斯特组患者的生殖器溃疡数量亦有改善趋势,无严重不良事件报告。另有研究纳入曾接受过至少一种非生物药物治疗的BD患者进行了安慰剂治疗对照研究,主要观察指标为12周内口腔溃疡总数曲线下面积,其他指标为口腔溃疡疼痛及口腔溃疡缓解情况。结果显示,阿普斯特组口腔溃疡的主要终点曲线下面积和口腔溃疡的数量显著低于安慰剂组,口腔溃疡疼痛缓解情况亦优于安慰剂组。阿普斯特与安慰剂的不良事件分布相似,最常见的不良事件为腹泻、恶心、头痛及上呼吸道感染,无严重不良事件报告。Yazici研究发现阿普斯特可有效控制BD患者口腔溃疡的发生、发展。Lopalco等的研究结果显示,真实数据支持使用阿普斯特治疗与BD相关的复发性口腔溃疡,其是针对一线治疗方案不耐受BD患者的有效治疗方法。阿普斯特是治疗BD伴口腔溃疡的良好选择,亦有助于治疗其他黏膜溃疡表现,但仍需更多研究确定阿普斯特在BD患者不伴口腔溃疡中的作用。部分患者在治疗期间需联合其他药物治疗,以更好地控制疾病活动度,并通过药物减量诱导缓解,但阿普斯特与其他免疫抑制药物联合治疗BD的有效性及安全性尚待验证。


3. 其他免疫抑制剂

3.1 沙利度胺Hamuryudan等开展的随机双盲对照研究结果显示,沙利度胺对口腔溃疡、生殖道溃疡及滤泡病变均有一定疗效。Li等报道了1例肠性BD患者接受常规治疗无效,但其对英夫利昔单抗、抗TNF-抗体及沙利度胺的联合治疗反应良好,且症状得到明显改善,多发性溃疡愈合良好。Lim等采用沙利度胺治疗1例女性肠性BD患者1周后,其肠溃疡愈合。以上结果提示英夫利昔单抗与沙利度胺联合治疗难治性肠BD可获得较好的效果。

3.2 环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司免疫抑制剂适用于对糖皮质激素治疗效果不佳或对激素依赖患者,免疫抑制剂联合糖皮质激素可改善疗效,减少糖皮质激素的用量,降低激素依赖。常用免疫抑制剂包括:

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①环孢素:常用于治疗伴字母娱乐网网皮肤黏膜病变、眼部病变及关节炎的BD患者;②硫唑嘌呤:可降低口腔溃疡、生殖器溃疡和关节炎发生率,并降低葡萄膜炎复发、视力丧失的风险,减轻患者眼部疼痛及视力下降情况,在多系统受累的情况下可作为联合治疗的首选药物。但其常见严重不良反应为白细胞减少等骨髓抑制表现,因此用药期间应定期复查血常规和肝功能;③新型强效免疫抑制剂他克莫司和匹美克莫司是钙调磷酸酶抑制剂,有资料表明匹美克莫司可有效治疗白塞病的口腔溃疡及生殖器溃疡,且安全性好。

三、小结

BD是一种累及多系统的血管炎性疾患,目前其发病机制尚不明确。其治疗方案以综合治疗为主,以抗感染、调节免疫功能、减轻疼痛及促进愈合为目的。近年来有关BD的研究逐渐增多,长期随访数据证实一些新药可有效治疗BD,且安全性尚佳,但又因缺乏大样本、长期、安慰剂对照研究,故新药疗效尚不能完全肯定。另外,新型药物治疗BD合并神经、血管疾病的效果尚待进一步研究。


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